去势抵挡性前矛腺癌（CRPC）是前矛腺癌近况的终末步骤，其基本驱动器的因素为雄生长激素多巴胺受体（AR）数据信息手机信号通路再启用。AR数据信息治理和改善剂（如恩杂鲁胺）虽能目前治理和改善CRPC近况，但抗药性率高，不谏为药学制疗的核心理念困局。

2025年10月23日，东南大专/山大齐鲁/安徽大专合作在Advanced Science上发表题为“ZDHHC2-Dependent Palmitoylation Dictates Ferroptosis and Castration Sensitivity in Prostate Cancer via Controlling ACSL4 Degradation and Lipid Peroxidation”的研究文章。首次揭示棕榈酰化通过调控脂质过氧化产生通路影响铁死亡，确立ZDHHC2为CRPC恩杂鲁胺耐药的关键靶点，为临床干预提供新方向。

调查結果

01.几组学研究定位ZDHHC2为重要分子

蛋清组、脂质组、棕榈酰化掩盖组分析发现：耐药样本中棕榈酸水平显著升高，且棕榈酰化修饰模式与敏感样本差异显著（图1E-F）；棕榈酰化差异蛋白富集于铁死亡、脂质代谢等通路（图1G）；转录组数据显示，ZDHHC2是ZDHHC家族中在耐药细胞中上调最显著的成员（图1I）。ZDHHC2敲低可显著逆转C4-2/22Rv1耐药细胞对恩杂鲁胺的耐药性（图1J-K），过表达则促进敏感细胞耐药；ZDHHC2的酶活突变体（C129A）无法促进耐药，证明其作用依赖棕榈酰转移酶活性；泛棕榈酰化抑制剂（2-BP）可增强恩杂鲁胺在细胞及PDX模型中的敏感性（图1H）。

图1 ZDHHC2这会有利于CRPC组织细胞在恩杂鲁胺改善后的成活

02.ZDHHC2的转录调节作用

实现ChIP-Atlas发觉FOXA1、AR等有机会干预ZDHHC2，ChIP-seq屏幕上显示FOXA1在ZDHHC2再打火子的赢得口碑率同质性偏高，而AR无的差异（图2A-B）；敲低FOXA1、CXXC5或TET2均同质性降ZDHHC2的mRNA及血清程度面（图2E-H），过传达FOXA1则上涨ZDHHC2（图2I）；CXXC5需运用TET2才可干预ZDHHC2，且TET2反应不依赖症其酶活（图2K-L）；且发觉FOXA1/CXXC5/TET2软型物实现增強ZDHHC2再打火子区H3K27ac程度面，转录上涨ZDHHC2（图2O）。

图2在恩杂鲁胺抗药性的CRPC肿瘤细胞中，ZDHHC2基因遗传的转录横向上涨

03.ZDHHC2经由调节铁阵亡增进耐药性

ZDHHC2敲低的C4-2人体神经元膜淀粉酶组体现，铁窒息死掉要点性驱动包分子ACSL4明显上浮（图3C），脂质组体现脂质产生功能紊乱（图3E）；ZDHHC2敲低或TTZ1工作（ZDHHC2阻止剂）可明显增长CRPC人体神经元膜的脂质过防氧化技术水平、MDA的含量、脂质ROS，减掉人体神经元膜自愈（图3H-J）；ZDHHC2过展示可下降所诉铁窒息死掉指标体系，稳定线粒身型态（图3K-L）；铁窒息死掉阻止剂（Lip-1）可克制恩杂鲁胺对神经敏感CDX建模方法的抑瘤功效，介绍信铁窒息死掉是恩杂鲁胺药用价值的要点性介导方面。

图3 ZDHHC2实现遏制脂质过防氮化合物转换和铁自杀，加快恩杂鲁胺耐药肺结核性

04.ZDHHC2借助USP19促进会ACSL4泛素-血清酶体化学降解

ZDHHC2仅不良印象ACSL4淀粉酶技术情况（不不良印象mRNA），泛素-淀粉酶酶体抑止剂（MG132）可逆反应转ACSL4生物挥发，而自噬抑止剂（Baf-A1）没用，证明怎么写其政策调控根据泛素化生物挥发（图4A-C）；棕榈酰化淀粉酶组挑选到4个泛素关联淀粉酶，仅敲低USP19可减少ACSL4淀粉酶技术情况（不不良印象mRNA）（图4D-F）；USP19与ACSL4单独互不功效（GSTpull-down/PLA证实），确认抑止ACSL4的K48位泛素化减少其半衰期（图4H-I、4O-Q）；前烈腺癌团队处理器出现ACSL4与USP19淀粉酶技术情况正关联，与ZDHHC2负关联（图4B-G）。

图4 ZDHHC2根据USP19加快ACSL4的泛素-核蛋白酶体可降解

05.ZDHHC2介导USP19的C152位棕榈酰化

ZDHHC2与USP19直接性组合实际，组合实际区域中为ZDHHC2的pc端（图5B-D、5G）；ABE/Click-iT检测说明USP19的存在内源性棕榈酰化（图5H-J）；CRISPR需求信息显示，仅ZDHHC2敲除可取得有效降低USP19棕榈酰化（图5K），ZDHHC2过表达出来可改善其棕榈酰化（图5L-M）；棕榈酰化蛋白质组及变动检测说明，USP19的C152位是ZDHHC2介导的棕榈酰化位点，C152S变动体棕榈酰化关卡取得有效降低（图5O-P）。

图5 ZDHHC2介导USP19的棕榈酰化

06.USP19棕榈酰化克制其与ACSL4的依照

ZDHHC2过描述可减轻USP19与ACSL4的互为角色，TTZ1治疗或ZDHHC2敲除则促进该角色（图6A-C）；USP19C152S基因变异体与ACSL4依照更强，可明显促进铁死亡视频视频、提高了恩杂鲁胺神经敏感和理性（图6G-J）；USP19或ACSL4敲低不可逆转转ZDHHC2敲低介导的铁死亡视频视频解锁，说明ZDHHC2→USP19→ACSL4轴的特喜欢的人（图6K-N）。

图6 USP19的棕榈酰化会削减其与ACSL4的间接功能，转而借助压制铁枯死来加速抗药效

07.ZDHHC2抑制性剂TTZ1的辽效与实用性性

ZDHHC2敲除后，TTZ1不是的影响力ACSL4能力、铁消亡公式及恩杂鲁胺敏锐性（图3P-Q、图7K）；在C4-2/22Rv1敏锐/抗药性肺结核血细胞及恩杂鲁胺抗药性肺结核PDX模特中，TTZ1可重要恢复过来ACSL4能力、重置铁消亡、反转抗药性肺结核（图1M、图7H-L）；且TTZ1与恩扎卢胺协力选择不的影响力小鼠身体重量、肾脏能力（图7M-N）。

图7 ZDHHC2在恩杂鲁胺正确处理后加速CRPC神经细胞的生存

短文工作小结

本探讨对去势抵触性排头兵腺癌（CRPC）对恩杂鲁胺的抗药性肺结核疑问，能够 两组学阐述会发现棕榈酰更换酶ZDHHC2是首要驱动包系数，促使恩杂鲁胺抗药性肺结核；探讨团体开发管理的ZDHHC2非特异聊天抑止剂TTZ1可在CRPC组织细胞系和患儿来源于异种人授（PDX）沙盘模型中反转恩杂鲁胺抗药性肺结核，声明ZDHHC2-USP19-ACSL4轴是解决CRPC抗药性肺结核的适用药靶点（图8）。

图8 ZDHHC2在CRPC中问题过表达出，并减缓铁死措施图

拜谱总结ppt

该研究首次揭示棕榈酰化通过调控脂质过氧化生成途径影响铁死亡，证实ZDHHC2-USP19-ACSL4轴是CRPC恩杂鲁胺耐药的关键通路，为耐药机制提供新解释。拜谱生物技术工程可打造企业物品最火面、技术工艺制度最非常成熟的半胱氨酸装饰题材物品企业物品，有棕榈酰化、亚硝基化、谷胱甘肽化、硫巯基化、次磺硝化作用、阳极氧化抹除、游走巯基，沉积了很多的工作成就，推助一题材物品散文收录。做脂质排泄在线检测行业的发展壮大者，拜谱生物技术工程构筑了建立完善的脂质排泄解决办法方案范文带有:MLT4500药学mtk骁龙量靶向疗法疗法药物治疗疗法脂质组、PLT5500值物mtk骁龙量靶向疗法疗法药物治疗疗法脂质组、靶向疗法疗法药物治疗疗法脂质组（2500+）、短链肌肉含量酸、游走肌肉含量酸靶向疗法疗法药物治疗疗法排泄组并且非靶向疗法疗法药物治疗疗法脂质组、邀请管理咨询，协议共研!

参考资料资料

FengX,YiN,ZhaoY,et,al.TreatmentofdiabeticulcerswithChuangLingYe:systemspharmacologyandfunctionalvalidationrevealthemechanismofangiogenesisandinflammationabatementdrivenbythePI3K-AKTsignalingpathway.Front.Pharmacol.16:1644541.doi:10.3389/fphar.2025.1644541（参考价值文献有误，更改为：Shao S, et al. Adv Sci.2025.doi:10.1002/advs.202514077）