自2020Nature第一时间通讯稿乳硝化作用突显，乳酸这些“代谢转化固体废物”一跃已成为“藏宝之小原子核”，真的“二十年窗下无人机问，一声令下刚出道世间知”。殊知道，用于三羧酸重复（TCA）中央结果的衣康酸（Itaconate，ITA）跟乳酸竟有差不多的境地，从年后始的“另作来用”，到现在的我们表明其首要的生物工程学实用功能，越来越是在免疫抗体自我调节的研究区域。如今，彩色哥教你一起来熟悉一会儿衣康酸的“前生”与“今世”。

01、衣康酸的找到与转型

衣康酸的知道可能朔源到19世经30时期（图1）。开开始了通常看做一个比较重要的生物碳自动合成和蓝翔塑业有限公司所生产销售的生产销售奶茶原料被知道。1840年，国外教授Gustav Crasso确保了衣康酸是顺乌头酸热降解反响的物质，原则新排列成顺乌头酸（aconitate）的英文音标字母符号顺寻，将该物质排列顺序为衣康酸（itaconate）。 衣康酸的经济发展感受了从刚开始的产业适用到再次判定其海洋生命数学性能的演变。知道近十几种年，数生理学家们才发觉衣康酸现实存在于喂奶软体部分动物巨噬受损细胞内，还一种更具更极为重要免疫性性调空性能的细胞代谢率产品。201两年，Michelucci等阐明了喂奶软体部分动物中衣康酸的海洋生物工程自动合成方法。自那以来，过量理论设计讲求了衣康酸在免疫性性体现、细胞代谢率和真菌感染相互间极为重要性环节的更极为重要意义，理论设计微博热将持续变高（图2）。

图1：衣康酸(ITA)研发时段表

（图源：Ye, Dan et al.,Trends Endocrinol Metab. 2024）

图2：PubMed衣康酸及衣康碱化修饰语学术论文统计汇总

02、衣康酸在差异病症探索中的使用

对于TCA重复中的后面代谢率率物，衣康酸调节器代谢率率、免役性和真菌病毒感染范围内的主动用处，为治療免役性真菌病毒感染性病作为了用于治療攻略 。Lampropoulou等等首届单位证明静脉注射输注DMI可以减少小鼠血管痉挛这段时间内的冠心病规模，自此发表开题报告了好几篇开题报告，简讯了在一些真菌病毒感染性病的猎物3d实体模型中给与ITA或其有机化学遮盖ip产业物的治療益处，分为抵抗毒和日常细菌病毒感染，以减缓斑秃、糖尿病患者、纤维板化、小心肝胚胎植入、I/R伤害、腹型肥胖症、骨软骨炎、运动神经退行性病、败血症、肠癌等(表1-2)。哪些调查重视了系统设计ITA的纠正在多种病大区域环境下减轻真菌病毒感染和有关疾病的大量能力。最后，最新的调查得出结论，在小鼠3d实体模型中，IRG1遗传基因的异常降低了了恶性肿瘤产生并激发了免役性治療的保健作用。尽管，哪些得知为在临床上区域环境中探险应对ITA卫星信号的治療攻略 作为了真令人信赖的理论知识基础上。 （表源：Yang, Wenchang et al.,Cell Mol Biol Lett. 2023）

表1 衣康酸举例衍生品物在有所不同重大疾病三维模型中的参与的体制

（表源：Yang, Wenchang et al.,Cell Mol Biol Lett. 2023）

表2 衣康酸名词解释在癌病中的意义

03、衣康酸的动物镶嵌与分泌

衣康酸是TCA反复法的其中排泄物，由免疫抗体检测人体癌组织受损细胞回应人类基因1（IRG1）简码的乌头酸脱羧酶（ACOD1）使顺乌头酸脱羧生成。辅乳家禽人体癌组织受损细胞，通常是骨髓人体癌组织受损细胞，生成ITA当作免疫抗体检测人体癌组织受损细胞体现的一部件分，并充分利用它来调准支原体感染病变。在生成ITA的人体癌组织受损细胞中，ITA分离排泄可来三个体现来：关键在于ITA转换为衣康酰辅酶a，后来衣康酰辅酶a水合为百香果酰辅酶a，后来百香果酰辅酶a裂解为乙酰辅酶a和二甲苯酸，分别是由蜜腊酰辅酶a生成酶（SCS）、甲基戊烯二酰辅酶A水合酶（AUH）和百香果酸裂解酶β亚基样（CLYBL，也称是百香果酰辅酶a裂解酶）促使。然而二甲苯酸能够 流入种种排泄经由，其中包括TCA反复法(图3)，但尚不弄清楚ITA分离排泄可否有助于、支原体感染病变期间里免疫抗体检测人体癌组织受损细胞人体癌组织受损细胞的激光能量和怪物生成标准。

图3：衣康酸的代谢转化以及这样物和衍化物

（图源：Ye, Dan et al.,Trends Endocrinol Metab. 2024） 在框架上，衣康酸不是种所含α,β-不饱和状态烯烃的五碳二羧酸，它在框架相近于磷酸烯醇式甲苯酸(PEP)、α-酮戊二酸(α-KG)、蜜腊酸、丙二酸和富马酸等别排泄物，为其激烈性限制糖排泄期间中要素酶提高框架前提，然后参与活动癌细胞排泄重程序设计。衣康酸的酯化双重性物，4-辛基衣康酸（4-octyl itaconate，4-OI）和衣康酸二甲酯（Dimethyl itaconate，DMI）(图3)，基本上适用在身体外和人体模以其生物工程学负效应，担心这些拥有高的膜进行延展性，且与衣康酸生物工程学学功能模块相像，4-OI可在胞内转变为衣康酸，这为衣康酸的生物医药技术创新提高了更高可能，也为针对衣康酸的新针灸指明目标方向了目标方向。

04、衣康酸的影响靶点和影响策略

与几乎数其它的间消化吸收物有所各种，ITA不积极参与与能力消化吸收或生物技术合出相关的的消化吸收经过，这表述它可能性常见孤立于间消化吸收充分发挥其作用。往日2年的探索发掘，母乳喂奶甲壳动物组织中引发的ITA充当一种生活信息分子结构，能够 联系和印象有所各种靶核淀粉酶酶的作用来调结天然免疫检测影响(图4)。① ITA遏制消化吸收酶琥铂酸脱氢酶(SDH)，造成琥铂酸掌握，变化组织消化吸收。② ITA试述诞生物技术导致共价核淀粉酶酶质烷基化。KEAP1 E3泛素相连酶的烷基化遏制KEAP1介导的NRF2化学降解并激话NRF2介导的钝化应激生理反应影响。③ ITA遏制TET DNA双加氧酶，提高DNA甲基化，调结什么是基因表达方式。④分泌液型ITA充当G核淀粉酶酶偶联球淀粉酶激酶(GPCR)核淀粉酶酶OXGR1的激动得剂，提高Ca2+信息通道。分析ITA联系对此类核淀粉酶酶质的调结，除了对ITA在天然免疫检测调结中的作用，所以对其隐藏的治愈利用都会极为重要重要性。

图4：衣康酸的用途靶点和用途制度

（图源：Ye, Dan et al.,Trends Endocrinol Metab. 2024）

值得一提的是，由于衣康酸含有亲电的α,β-不饱和羧基，可以接受来自潜在相互作用配偶体的电子对，因此衣康酸的一个关键机制是能够迈克尔暴击伤害化学反应（Michael addition reaction）烷基化呈现有关蛋清质的半胱氨酸残基，从而调节相应蛋白质的功能。例如，通过烷基化修饰KEAP1（Kelch like ECH associated protein 1）蛋白并激活Nrf2信号通路减轻巨噬细胞的炎症反应及氧化应激。除了KEAP1，ITA或其衍生物还可以烷基化其他蛋白质(表3)，包括功能上经过验证的ITA靶向蛋白质，如ICL 1；代谢酶GAPDH、ALDOA和LDHA；以及炎症小体蛋白 (NLRP3)、GSDMD、JAK1、TFEB和STING。

（表源：Ye, Dan et al.,Trends Endocrinol Metab. 2024）

表3 ITA举例衍化物的能力靶点和能力规则

05、著名论文资料介绍

医学文献一

用英语名称：Itaconate is an anti-inflammatory metabolite that activates Nrf2 via alkylation of KEAP1（NATURE，Q1，2018）

2英文问题：衣康酸是一种抗炎代谢物，可通过KEAP1的烷基化激活Nrf2

探讨主要内容：内源性代谢物衣康酸最近作为巨噬细胞功能的调节剂出现，但其确切的作用机制仍知之甚少。在这里，作者表明衣康酸是小鼠和人类巨噬细胞中脂多糖激活抗炎转录因子 Nrf2（也称为 NFE2L2）所必需的。作者发现衣康酸通过半胱氨酸残基的烷基化直接修饰蛋白质。衣康酸使 KEAP1 蛋白质上的半胱氨酸残基 151、257、288、273 和 297 烷基化，使Nrf2能够增加具有抗氧化和抗炎能力的下游基因的表达。衣康酸的抗炎作用需要激活Nrf2。描述了一种新的细胞渗透性衣康酸衍生物4-辛基衣康酸的使用，它可以防止体内脂多糖诱导的致死并减少细胞因子的产生。研究表明I型干扰素可促进Irg1（也称为 Acod1）的表达和衣康酸的产生。此外，作者发现衣康酸的产生限制了I型干扰素的反应，表明涉及干扰素和衣康酸的负反馈回路。研究结果表明，衣康酸是一种重要的抗炎代谢物，它通过Nrf2发挥作用以限制炎症和调节I型干扰素。

文章二

日文主题词：Itaconate uptake via SLC13A3 improves hepatic antibacterial innate immunity（DEVELOPMENTAL CELL，Q1，2024）

繁体中文标题格式：SLC13A3介导的衣康酸胞内转运增强肝脏抗菌先天免疫

研究分析信息：衣康酸是一种免疫调节代谢物，由炎性巨噬细胞中的线粒体酶免疫反应基因 1 (IRG1) 产生。我们最近发现了衣康酸从炎性巨噬细胞中释放的重要机制。然而，细胞外衣康酸是否被非髓系细胞吸收以发挥免疫调节功能仍不清楚。在这里，作者使用定制设计的 CRISPR 筛选来识别二羧酸转运蛋白溶质载体家族13成员3 (SLC13A3) 作为衣康酸输入者，并描述 SLC13A3 在衣康酸改善肝脏抗菌先天免疫中的作用。从功能上讲，肝脏特异性缺失 Slc13a3 会损害体内和体外肝脏抗菌先天免疫。从机制上看，衣康酸通过 SLC13A3 吸收可诱导转录因子 EB (TFEB) 依赖性溶酶体生物合成，进而改善小鼠肝细胞的抗菌先天免疫力。这些发现表明 SLC13A3 是小鼠肝细胞中衣康酸的关键输入者，将有助于开发有效的衣康酸抗菌疗法。

（图源：Chen, Chao et al.,Dev Cell. 2024）

论文三

日文题头：4-octyl itaconate as a metabolite derivative inhibits inflammation via alkylation of STING（Cell Reports，Q1，2023）

中文字幕子标题：4-辛基衣康酸作为代谢衍生物通过STING烷基化抑制炎症

科学研究內容：Krebs循环衍生的代谢产物衣康酸的产生是由免疫反应基因1（IRG1）催化的，它有可能通过靶蛋白的烷基化或竞争性抑制将活化巨噬细胞中的免疫和代谢联系起来。为了支持这一点，之前的研究表明，干扰素基因刺激因子（STING）信号平台在巨噬细胞免疫中发挥枢纽作用，并对脓毒症的预后产生深远影响。有趣的是，作者发现衣康酸，一种内源性免疫调节剂，可以显著抑制STING信号的激活。此外，作为可渗透的衣康酸盐衍生物的4-辛基衣康酸（4-OI）可以使STING的半胱氨酸位点65、71、88和147烷基化，从而抑制其磷酸化。此外，衣康酸和4-OI抑制脓毒症模型中炎症因子的产生。该研究结果拓宽了对IRG1-衣康酸轴在免疫调节中的作用的认识，并强调衣康酸及其衍生物是脓毒症的潜在治疗剂。

（图源：Li, Weizhen et al.,Cell Rep. 2023）

06、拜谱个人总结

衣康酸有的是直被看来是关键性的化工机械货品，近几余年来探究断定衣康酸可在辅乳生物胃中合成图片，是三羧酸重复的关键性繁衍物，享有抗体调节作用有机化学活化的内源消化吸收物小大分子，因此倍受私信。衣康酸不一定呈现供大于求状态二元酸，带有的不呈现供大于求状态双键、羧基和羟基为其受到了轻快有机化学物理性质，组成中的亲电性α,β-不呈现供大于求状态羧酸组成对核营养物质上的有机化学活化半胱氨酸残基实现烷基化绘制（迈克尔加持化学反应），一项汉语翻译后绘制被叫做“衣康酸绘制（itaconation）”，继而导致核营养物质能力，调节作用抗体回话和消化吸收路线，为三种发病药物剂量研发部给予新理念。

拜谱生物作为国内领先的多组学公司，可提供完善成熟的蛋白组学、代谢组学、转录组学等多组学产品技术服务体系，其中医美决对参考值靶向疗法药物分解组(QMT1000)和卡路里分解靶向疗法药物分解组产品均可对衣康酸及其类似物进行靶点完全化学发光法检验。近期，拜谱生物将推出基于化学蛋白质组学的衣康过酸修饰语组学产品，提供全面、精准、稳定的修饰位点信息，并结合生物信息学分析获得靶点蛋白的功能信息，敬请期待！

考虑文献

1. Cunha da Cruz J,Machado de Castro A,Camporese Sérvulo EF. World market and biotechnological production of itaconic acid. 3 Biotech. 2018;8 (3):138. doi:10.1007/s13205-018-1151-0B4 2. Ye D,Wang P,Chen LL, et al. Itaconate in host inflammation and defense. Trends Endocrinol Metab. 2024;35 (7):586-606. doi:10.1016/j.tem.2024.02.004B1 3. Yang W,Wang Y,Tao K, et al. Metabolite itaconate in host immunoregulation and defense. Cell Mol Biol Lett. 2023;28 (1):100. doi:10.1186/s11658-023-00503-3B1 4. Liu S,Li RG,Martin JF. The cell-autonomous and non-cell-autonomous roles of the Hippo pathway in heart regeneration. J Mol Cell Cardiol. 2022;168:98-106. doi:10.1016/j.yjmcc.2022.04.018B2 5. Peace CG,O'Neill LA. The role of itaconate in host defense and inflammation. J Clin Invest. 2022;132 (2):. doi:10.1172/JCI148548B1 6. Mills EL,Ryan DG,Prag HA, et al. Itaconate is an anti-inflammatory metabolite that activates Nrf2 via alkylation of KEAP1. Nature. 2018;556 (7699):113-117. doi:10.1038/nature25986Mills EL,Ryan DG,Prag HA, et al. Itaconate is an anti-inflammatory metabolite that activates Nrf2 via alkylation of KEAP1. Nature. 2018;556 (7699):113-117. doi:10.1038/nature25986B1 7. Chen C,Liu C,Sun P, et al. Itaconate uptake via SLC13A3 improves hepatic antibacterial innate immunity. Dev Cell. 2024;59 (21):2807-2817.e8. doi:10.1016/j.devcel.2024.07.011B1 8. Li W,Li Y,Kang J, et al. 4-octyl itaconate as a metabolite derivative inhibits inflammation via alkylation of STING. Cell Rep. 2023;42 (3):112145. doi:10.1016/j.celrep.2023.112145